继2025年初血浆蛋白组学图谱刊登于《细胞》杂志封面后，北京时间2025年9月19日，复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员、冯建峰教授、尤佳青年研究员团队,进一步绘制了人类遗传/健康/疾病代谢组图谱。相关成果以《274,241成人的人类健康和疾病血浆代谢组图谱》和《254825人的血浆代谢组学遗传结构》为题，分别发表在《自然代谢》和《自然通讯》上。
两项研究系统解析了血浆代谢物与千余种疾病、3000余种人类表型以及人类遗传的全方位关系，描绘了血浆代谢物在疾病和衰老过程中的变化轨迹，明确了血浆代谢物作为疾病诊断预测标志物的价值，并最终确立了可用于疾病干预的潜在代谢物靶点。这些工作的开展，为精准医学提供了科学依据。
首次系统解析代谢物与人类健康疾病关系
代谢物（比如血糖、血脂、某种特定氨基酸的浓度等）反映了遗传与环境之间的复杂相互作用，是评估人类健康与疾病的重要指标。相较于其他血液指标，代谢物因其在生理功能调控中的关键作用，与表型关联更为密切。因此，准确评估代谢物水平能够提供全面、精准的人类健康与疾病信息。
近年来，代谢物研究已取得诸多进展，但仍有众多未解难题。比如，人类表型间是否存在特异或共享的代谢物？疾病发生前，代谢物如何变化，变化发生于何时？代谢物如何助力全面人类疾病谱中的鉴别诊断？疾病与代谢物之间是否存在因果关系及共享的遗传基础？
此次郁金泰教授团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院组建的多学科交叉融合创新团队，就是结合大规模表型数据，首次系统解析代谢物与人类健康疾病关系，并绘制相关图谱。
研究简介图
该研究系统评估了313个血浆核磁共振（NMR）代谢物指标与527种既往疾病、859种新发疾病的关联，共获得52836个显著的代谢物—疾病关联。其中，大粒径LDL中胆固醇/总脂质比例（L-LDL-C%）与疾病关联数量最多，覆盖526种疾病；其次是大粒径LDL中甘油三酯/总脂质比例（L-LDL-TG%），提示脂质代谢紊乱在多系统疾病中具有普适影响。
分层分析还观察到性别和年龄差异。例如，与肝病相关的HDL粒径、大粒径HDL中的总脂质与大粒径HDL中的游离胆固醇在女性群体中呈保护效应、对于男性则为风险信号；而部分VLDL/LDL指标在中年与老年人群中也呈现相反方向的关联。
代谢物与既往/新发疾病关联曼哈顿图
此外，研究还覆盖991项健康相关表型与2151项影像表型，共识别73639个显著关联。其中，健康相关表型发现62887个关联对，主要集中在饮食与食物偏好和身体测量两大类。
比如，高光散射网织红细胞计数与多达278种代谢物相关，其中，ω-6 脂肪酸占比（omega-6%）与其呈显著负相关，反映血脂构成与造血指标紧密耦合。影像表型方面共发现10752个关联，心脏与主动脉功能相关的关联数量最多；具体而言，血浆肌酐与肾脏 MRI特征显著相关，极大粒径HDL中甘油三酯比例（XL-HDL-TG%）与腹部器官表型紧密关联；在脑影像中，糖蛋白乙酰基和不饱和脂肪酸与多项皮层下体积指标相关。
总体来看，脂蛋白的脂质成分脂质、脂肪酸与相关比值贡献了最多的关联。
部分疾病在确诊前会出现代谢差异
团队研究疾病发病前15年的代谢物变化轨迹，发现其中超50%代谢指标在疾病确诊10年前甚至更早出现差异，脂肪酸不饱和度等在发病前5年内变化更为集中。例如，血液中大粒径LDL甘油三酯比例（L-LDL-TG%）在超过240种疾病中提前十年发生异常，为疾病早期预警提供了可能。
尤其是人类在46岁和64岁两个关键年龄节点，血浆代谢物会出现“断崖式”的变化，提示代谢组在中年和老年阶段可能经历两次系统性重塑。这些发现不仅为理解衰老机制提供了线索，也为分年龄的健康管理和干预策略提供了依据。
血浆代谢物随年龄的变化模式及 DE-SWAN 识别的关键波峰
助力人类疾病鉴别诊断，推动精准医学发展
在疾病诊断与预测方面，团队通过机器学习方法构建了代谢风险评分（MetRS）。研究采用10折叠交叉验证的方式进行建模和验证，研究将前1%（基于训练集得到的重要度排序前30）的关键代谢指标输入LightGBM模型构建风险评分，结合年龄和性别，在验证集中实现了对94种既往疾病和81种新发疾病的诊断和预测优良的性能（AUC>0.8）。例如，代谢风险评分对糖尿病视网膜病变、糖尿病肾衰竭的预测AUC超过0.9，显示其在重大慢性病早期识别中的应用潜力。研究发现肌酐、糖蛋白乙酰基和白蛋白可作为多疾病诊断及预测的关键代谢物。
同期，团队开展了迄今规模最大的血浆代谢组遗传研究，系统整合了代谢组、全基因组和全外显子组数据，衡量了常见和罕见突变对代谢物水平的影响，刻画了代谢物及相关比值的复杂遗传结构，为基于遗传机制的精准医学提供了科学依据。
复旦大学类脑研究院青年研究员尤佳、附属华山医院博士生崔熙涵、陈依琳等为《自然代谢》文章共同第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授，复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员、冯建峰教授为论文共同通讯作者。复旦大学附属华山医院博士生强艺瑄、王以宣等为《自然通讯》文章共同第一作者，复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜研究员为论文共同通讯作者。研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金等经费支持。
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